在 Dr. Elisabeth Müller 的 34 年电子显微镜（EM）生涯中，她见证了从胶片发展到高速混合像素探测器的历程。如今，她担任瑞士保罗谢尔研究所（PSI）电子显微镜中心（EMF）的负责人，领导着如Emiliya Poghosyan博士等充满理想与抱负的科学家们。在妇女儿童参与科学国际日（2023年2月11日）上，我们有幸邀请到了Elisabeth和Emiliya博士，来向我们展示她们研究领域：电子显微镜的世界。

DECTRIS: 是什么原因让您们选择了电子显微镜领域？

PSI 电子显微镜中心的负责人 Dr. Elisabeth Müller 说："并不是我选择了电子显微镜领域，而是电子显微镜领域选择了我。在完成硕士学位后，我正在寻找一个博士职位。当时，没有互联网的帮助，找到博士职位非常困难。偶然机会下，我发现了一个致力于研究西西里岛埃特纳火山气体排放的职位。然而，由于这个岗位需要体力活（需要长途跋涉和搬运沉重的设备），所以并不适合我。幸运的是，我的论文导师其后告诉我，他的电子显微镜组中有一个空缺职位。因为我和他有过很好的合作经历，而且研究主题听起来很有趣，所以我很高兴地接受了这个职位。就这样，我进入了这个让我着迷了34年的领域。"

PSI 电子显微镜中心的科学家，Dr. Emiliya Poghosyan说：” 由于我来自生命科学领域，利用透射电子显微镜（TEM）来从事研究对我来说是十分有意义的。耗费以天计的长时间来纯化蛋白质，然后将结晶样品放置于铜网格之中，再放入显微镜中观察，最终能看到我投注心力时间在研究的成果。这让我意识到电子显微镜重要性并感激不同分析技术所带来的研究优势。我非常感谢PSI给了我这个机会，让我能在这个领域追求个人的发展与成就。”

DECTRIS: Elisabeth, 成为电子显微镜中心的负责人对您意味着什么？

Elisabeth: 我在电子显微镜中心工作了近十年。我必须承认，这份工作永远不会变得乏味。这个工作职位是如此多面，首先，我负责我们所有仪器，并且必须确保所有仪器顺利运行，避免任何停机。其次，我们与90多位用户密切合作。我们给他们提供理论和实践培训，使他们能够操作我们的仪器，并支持他们的项目。我们的用户在材料科学和生命科学领域进行各种实验。为了最好地帮助他们，我们都必须跟上最新的研究并进行自己的研究，这是具有挑战性的。最后，身为机构的领导及决策人物，我还花了很多时间研究科学家们对设施的需求，进行财务管理、招聘以及如何进一步改进我们的设备和研究。这种庞杂的职责范围使得这个角色不仅有趣，而且极具挑战性。

DECTRIS：Emiliya，与 Elisabeth 一起工作，您最看重什么？

Emiliya：与 Elisabeth 一起工作，我有机会从她那里学到关于她职位的亮点和面对挑战的独特见解。我非常感激能够在用户支持和培训、仪器故障排除、方法开发等方面提供帮助。这样的经历正在为我的未来做好准备，并将帮助我有朝一日在这样的职位上获得成功。

DECTRIS：在支持的这么多用户进行实验项目中，您们最难忘的项目是什么？

Elisabeth: 的确，能够在像PSI这样独特的用户机构工作很幸运，因为我被允许参与许多不同的项目，并支持科学家实施他们的想法。这些项目中有很多让我学到了新的东西。

其中令我最无法忘怀的，是修复瑞士瓦莱州一座教堂里16世纪的圣母雕像。为了修复到与过去一致的外观，技术人员需要知道雕像上黑色区域的原始成份。他们试图了解这究竟是简单的黑色颜料、被腐蚀的银(氧化银)，还是在一层薄薄的黄金下腐蚀了的银（烫金工艺而表层金膜剥落）。通过从雕像上切下一小块（不超过1毫米），并在扫描电子显微镜（SEM）和X射线能谱仪中进行分析，我们能够确定该材料的确切成分。为了了解材料的三维结构，我们在瑞士光源（SLS）上对一个较大的区域进行了断层扫描成像。这个实验是我们在PSI设施中相互协作的一个很好的例子。

明亮和黑暗的领域

DECTRIS：作为一个电子显微镜中心负责人，或作为一个在电子显微镜中心工作的科学家，您们最大的挑战是什么？

Elisabeth: 我想用一个词来概括：资源。这些资源可以是金钱、人力、时间，甚至是空间。为了保持领先与竞争力，我们需要更先进的设备来满足各种应用需求，有能力为用户提供支持和帮助的人力资源，以及足够的时间用于研究和开发。在任何情况下，我们都必须确定资源的优先顺序。

在团队中，我们试图了解哪些仪器能够产生最大的价值，科学界会如何使用我们的仪器并保持热门仪器的稼动率，哪些研究项目带来了新的的挑战，以及我们是否能够满足运行仪器的额外要求。我们的目标是让我们的仪器尽可能保持在最佳状态。我们中心的运营成本非常高，因此一旦我们有幸获得资金支持，我们会将其视为一项投资，并寻求最大回报。

Emiliya:  当我加入这个机构时，我们意识到进一步发展冷冻电镜技术能力是至关重要的。这不仅需要改进仪器，还需要制定用户培训项目。在最初的两到三年里，我把大部分的注意力都放在了这些设备及技术的发展任务上，因此留给原本规划的研究时间反而非常有限。在设施中心工作，或者更确切地说，管理一个设施中心，就意味着你需要不断地在管理者和科学家两个角色之间找到平衡。你不能让一个角色压倒另一个角色。

并非总是50/50

DECTRIS: 您们是如何找到一个平衡的？

Elisabeth: 确实，人们必须不断地寻找平衡点。确保设施的顺利运行非常重要，但进行自己的原创研究也是必须的。科学发展如此之快，每天都会有新的技术出现，因此这两方面的工作都需要大量的时间。我认为这两者并不总是 50/50。一开始，我把大部分精力都放在了设施的研发上，从仪器的采购到它们的设置和运行。在基础稳固后，我可以更专注于方法的开发和研究。我们已经开始定义研究的主轴和方向，因为我们希望能善用有限的资源来解决问题，并且据此启动了一些用户合作项目。因此，我们的工作有两个灵感来源：用户的项目和想法，以及现在领域中崭露头角的新兴方法。无论如何，科学界的需求都是我们的心之所选。

DECTRIS：Elisabeth，在所有可用技术中，您如何选择最适合您电子显微镜中心的技术？

Elisabeth: 选择合适的技术并非易事，因为它并不总是关于最新的发展。有时，人们必须在崭新技术和熟悉的主流技术之间做出选择。我们的选择仍是以用户的需求为导向。如果我们可以确信该仪器会被广泛使用，我们会考虑购买或升级它。然而，我们必须考虑到资源的配置。即使我们有购买新设备的预算，我们也需要确保有足够的合格人员将其整合到我们的设施系统中并进行维护。最后但同时也是很重要的是，我们也在关注其他设施所提供的服务？是否可以通过其他方法来实现什么？如果存在差距，这项技术能否帮助我们弥合差距？例如，PSI的大型研究设施可实现高通量并用于大批量研究，而我们的设施则侧重于提高空间分辨率。因此，我们可以相互补充。

探索混合像素探测器的潜力

DECTRIS：您们如何描述探测技术的发展及其对电子显微镜的影响？

Elisabeth：当我开始使用电子显微镜进行研究时，我们当时认为这种技术已经达到了极限。然而，在 1990 年代，几项重要的发展——像差校正器、场发射枪和高真空系统等——让电子显微镜迎来了新春，并带来了诸多的新可能性。但尚未改变的一方面是探测器。我们能够在显微镜下取得如此多的成就，但如果没有更好的探测技术，就无法充分发挥电镜的潜力。使用摄影胶片可以获得高分辨率，但数字化很困难。第一台 CCD 相机虽然向前迈进了一步，但速度很慢。接下来是 CMOS 检测器，可实现更快的读出速度和更高的灵敏度，这为原位和时间分辨实验提供一条康庄大道。

今天的相机技术开拓了许多新的可能性，特别是直接电子探测器和混合像素探测器。这些探测器可以将灵敏度、动态范围和速度提升到一个全新的水平。探测器技术的进步使得科学家能够开发出新的电子显微镜方法。

Emiliya：直接电子探测器的发展对生命科学产生了巨大影响。突然之间，有了这些精确的电子计数设备，我们可以解决我们之前认为不可能弄清楚的结构。因此，许多陷入困境的项目开始解出晶体结构，从而能够进一步研究和发现基于结构药物设计和其他领域的工业应用。我在材料科学领域的同事对混合像素探测器使用经验与我的感受非常类似。希望这种混合像素探测器也能很好地服务于生命科学应用，我会非常兴奋地去尝试它。

DECTRIS：您能否分享一些最新或最激动人心的研究项目，以及探测器技术在其中发挥的作用？

Elisabeth：目前，我们正专注于两种只有在探测器技术发展的情况下才有可能实现的方法。它们是微晶电子衍射（microED），以及四维扫描透射电子显微镜技术 (4D STEM)。前人认为，由于电子与试样的强交互作用这样的自然规则，我们无法得到与X射线一致清晰的衍射图案并进行量化分析。但如今，借力于新型探测器在速度和灵敏度的提升，及科学家们敢于尝试，这些方法已经初步确立可行，并为X射线表徵技术中过小的晶体，提供结构鉴定的可能。

后者- -4D STEM 技术(4D: 在2D实空间上的扫描点阵列中，每一扫描点由探测器2D倒空间散射或衍射影像组成)，实际上是一种从虚拟探测器(倒空间衍射)到(真实空间原子)叠层成像技术的方法，它为我们打开了很多研究可能，并在某种程度上消除了许多复杂情况。在开发4D STEM和能够充分执行它的仪器之前，每种采集模式都需要专用的探测器，无法同时获取数据。这对于束流敏感材料来说是行不通的。而4D STEM和快速探测器消除了这个障碍：一个数据集覆盖了一个大的角度范围，可以更好地评估数据。这是一种新方法，在瑞士尚未广泛应用。我们有机会与PSI的内部探测器开发团队合作，使用DECTRIS的商用探测器来开发我们的电子显微镜中心，这让我们非常兴奋。我们迫不及待地想与大家分享我们的成果。

Emiliya: 除了 microED 和 4D STEM，我个人对我们在生命科学应用中使用的 STEM 断层扫描工作感到非常兴奋。这种方法在瑞士还没有被广泛采用，但它有很大的潜力来弥合高分辨率电子显微镜方法(小面积)和成熟的 X 射线方法之间的差距，并覆盖大体积样品。STEM

断层扫描可以以更高的通量提供纳米级分辨率。

关于 Elisabeth Müller 博士

Elisabeth Müller 博士在电子显微镜领域工作超过34年。在获得物理学博士学位后，她加入了瑞士联邦理工学院(苏黎世联邦理工学院)进行凝态物理学博士后研究，在那里她使用透射电子显微镜(TEM)研究半导体的结构。后来，她加入保罗·谢勒研究所(PSI)，担任材料表征、质量控制和材料开发的高级科学家。

Elisabeth 一直致力于电子显微镜领域，曾担任过 TEM 专家、职员科学家以及一个设施中心的负责人。今天，她是 PSI 电子显微镜设备的负责人，也是电子显微镜和衍射组的组长。

关于 Emiliya Poghosyan 博士

Emiliya Poghosyan 博士在埃里温州立大学获得理学学士学位，在德累斯顿技术大学获得纳米生物物理学硕士学位。随后，她加入瑞士联邦理工学院（苏黎世联邦理工学院）攻读冷冻电镜博士学位，并在巴塞尔大学完成了博士后研究。

自2018年以来，Emiliya一直在PSI的电子显微镜设施工作，负责为常规TEM和冷冻电子显微镜提供用户支持和培训，以及生物电子显微镜的方法开发和实施。

（文章来源于<德科特思 DECTRIS>）